FIBROSIS QUÍSTICA: NUEVAS OPCIONES TERAPÉUTICAS

Palabras claves: Fibrosis quística, tratamiento. 

La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad genética severa más común. Actualmente con nuevos tratamientos más efectivos para las infecciones y otras manifestaciones secundarias de la fibrosis quística, ha incrementado la sobrevida a 30 años o más. 

En 1989 se clonó el gen que codifica el llamado Regulador de Conductancia Transmembrana de la Fibrosis Quística (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator – CFTR), comenzando a conocer así la patogénesis molecular de la enfermedad.

Existen más de 800 mutaciones asociadas con la FQ, por lo que se han dividido en 5 clases basados en la influencia en la función y estructura del CFTR:

·        Mutaciones Clase I (7%): Interfiere directamente con la producción de CFTR.

·        Mutaciones Clase II (85%): Desorganiza el mecanismo de transporte del CFTR desde el retículo endoplásmico al sitio de operación en la membrana apical.

·        Mutaciones Clase III (3%): Causa defectos en la regulación del CFTR dependiente del ATP o fosforilación.

·        Mutaciones Clase IV: Altera la conductancia de los canales iónicos de CFTR.

·        Mutaciones Clase V: Reduce la síntesis de CFTR funcional.

Para la mutaciones clase I se ha probado la gentamicina que puede revertir el proceso in vitro, pero no ha sido probado en estudios clínicos.

Los defectos clase II se corrigen in vitro elevando la temperatura de la célula 3 o 4ºC, siendo imposible de realizar in vivo, y todos las drogas desarrolladas para corregir este defecto son tóxicas y necesitan un elevada concentración para obtener efecto terapéutico.

El CFTR actúa como un canal de cloro, permitiendo un transporte pasivo de iones por gradiente electroquímico. La alteración de esta actividad juego un rol fundamental en la deshidratación crónica con las secreciones de la vía aérea características de la enfermedad. Buscando promover en forma alternativa los canales de cloro se han ensayados análogos del ATP como el UTP (uridin trifosfato) que induce la secreción de cloro. Como el UTP se metaboliza rápidamente se han diseñado aerosoles que son motivos de estudios clínicos actuales. Otras drogas también estimulan el transporte de cloro por la CFTR como los aminoglucósidos y los butiratos.

La CFTR también regulan la función de otros canales iónicos, particularmente los canales de sodio, los que se encuentran sobreactivados en la FQ, produciendo elevada concentración se sal en la superficie de la vía aérea y mayor deshidratación. Las drogas que bloquean los canales de sodio pueden tener efecto beneficioso como la amilorida aersolizada.

Una combinación de amilorida más un análogo del UTP está siendo probado, aprovechando el efecto sinergístico.

Las drogas modificadores de la regulación y conductancia de CFTR son la genistein para regular los defectos de clase III, y los inhibidores de la fosfodiesterasa como la milrinona para los defectos de conductancia de clase IV.

Infección e inflamación:

Existe una relación directa entre la disfunción de la CFTR y la infección e inflamación persistente que caracteriza la FQ. Son comunes las infecciones de las vías aéreas por Pseudomonas aeruginosa, pero las bronquiectasias y el deterioro progresivo de la función pulmonar se debe al influjo masivo de neutrófilos con la disregulación local de la respuesta inflamatoria. El malfuncionamiento de la CFTR predispone a la infección por P. aeruginosa que multiplica el mucus extracelular, se estimulan los neutrófilos y continúa el ciclo que daña la vía aérea.

Terapéutica convencional:

La terapéutica convencional consiste en 4 componentes principales:

1-     Tratamiento antibiótico para la endobronquitis crónica,

2-     Movilización de secreciones para reducir la obstrucción de la vía aérea.

3-     Intervención nutricional para compensar la insuficiencia pancreática y malabsorción, y

4-     Control de la inflamación de la vía aérea.

Tratamiento antibiótico:

El primer paso es administrar drogas efectivas para P. aeruginosa. Nuevos antibióticos inhalados permiten altas dosis sin efectos colaterales sistémicos. El prototipo es la tobramicina inhalada, que ha probado obtener mejoría sostenida de la función pulmonar. También son efectivas las quinolonas administrada en forma oral o parenteral. Por su toxicidad y la posibilidad de generar resistencia ser la reserva para las exacerbaciones agudas.

Reducción de la obstrucción de la vía aérea:

Se deben usar técnicas mecánicas y agentes inhalados (mucolíticos) para obtener una limpieza intensiva del mucus de la vía aérea. Las nebulizaciones con alfa-dornasa reducen la frecuencia de exacerbaciones pulmonares en 27-38% en un período de 6 meses.

Intervenciones nutricionales:

Un gran porcentaje de pacientes con FQ se encuentran malnutridos, debido a que el esfuerzo respiratorio consume calorías, y además los nutrientes son menos eficientemente absorbidos. El uso de tobramicina inhalada se asocia con ganancia de peso. También la adición de enzimas pancreáticas y vitaminas liposolubles (A, D, E y K) compensan la insuficiencia pancreática, más suplementos extras de calorías con una dieta con elevado contenido en grasas y proteínas.

Control de la inflamación:

Las infecciones respiratorias virales representan el 30% de las osiszacións de la FQ, por eso la osiszación anual para la influenza y virus sincitial respiratorio es importante. El uso de corticoides inhalados reduce la inflamación pulmonar, pero no es tan efectiva como en los pacientes con asma bronquial.

También se están ensayando cromoglicato sódico, ibuprofeno en altas osis, antibióticos macrólidos (claritromicina, azitromicina), alfa-1 antitripsina recombinante y antielastasas sintéticas.

Terapia génica:

Más de 20 estudios se están conduciendo con terapia génica, tratando de corregir el defecto genético, aún con dificultades en obtener resultados positivos.

Comentario:

La fibrosis quística es una enfermedad de origen genético, que en la última década ha tenido avances terapéuticos importantes, mejorando la sobrevida y la calidad de vida. Solo cabe esperar nuevos avances en la terapia génica para poder hablar de una cura para esta entidad nosológica.

Bibliografía:

1-     Moss R. New Approaches to Cystic Fibrosis. Hosp Pract (Off Ed). 2001 Jan 15;36(1):25-7, 31-2, 35-7 [Texto completo]

2-     Rosenstein BJ, Zeitlin PL. Cystic fibrosis. Lancet 1998 Jan 24;351(9098):277-82

3-     Stern RC. The diagnosis of cystic fibrosis. N Engl J Med 1997 Feb 13;336(7):487-91

4-     Ramsey BW. Management of pulmonary disease in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 1996 Jul 18;335(3):179-88