GUÍA PARA EL USO DE AGENTES ANTIRRETROVIRALES EN ADULTOS Y ADOLESCENTES INFECTADOS CON HIV

GUÍA PARA EL USO DE AGENTES ANTIRRETROVIRALES EN ADULTOS Y ADOLESCENTES INFECTADOS CON HIV

Palabras claves: HIV, SIDA, antirretrovirales, tratamiento, guía.

INDICACIONES PARA DOSAR HIV-RNA EN PLASMA.*

*Indicación clínica*	Información	Uso
Síndrome de infección aguda por HIV	Establecer diagnóstico cuando el test de anticuerpos para HIV es negativo o indeterminado	Diagnóstico**
Evaluación inicial de la infección por HIV recientemente diagnosticados	Carga viral basal "Punto de partida"	Decisión de iniciar o diferir la terapia
Cada 3-4 meses en pacientes no tratados	Cambios en la carga viral	Decisión de iniciar la terapia
2-8 semanas después de iniciar la terapia antiretroviral	Evaluación inicial de la eficacia de las drogas	Decisión de continuar o cambiar la terapia
3-4 meses después de iniciar la terapia	Máximo efecto terapéutico	Decisión de continuar o cambiar la terapia
Cada 3-4 meses en pacientes tratados	Durabilidad del efecto antiretroviral	Decisión de continuar o cambiar la terapia
Evento clínico o disminución significativa de los linfocitos CD4	Asociación con cambios o carga viral estable	Decisión de continuar, iniciar o cambiar la terapia

* Enfermedad aguda (ej. neumonía bacteriana o por P. carinii, tuberculosis, herpes simple, etc) y la inmunización puede causar incremento en plasma de HIV-RNA por 2-4 semanas, el dosaje de carga viral no debería realizarse en este período. Los resultados de HIV-RNA en plasma debería ser usualmente ser verificado con una determinación repetida antes de iniciar cambiar la terapia.

** El diagnóstico de infección por HIV realizada por dosaje de HIV-RNA debería ser confirmada por métodos estándar como Western Blot realizada 2-4 semanas del test inicial negativo o indeterminado.

RECOMENDACIONES PARA EL USO DE ANÁLISIS DE RESISTENCIA A DROGAS

Cuadro clínico/Recomendación

Razón

Recomendado

Fallo virológico durante la Terapia Antiretroviral altamente activa (HAART)

Supresión subóptima de la carga viral después de iniciar la terapia antiretroviral

Determinar el rol de la resistencia en el fallo terapéutico y maximizar el número de drogas activas en el nuevo régimen indicado

Determinar el rol de la resistencia y maximizar el número de drogas activas en el nuevo régimen indicado

Considerar

Infección aguda por HIV

Determinar la resistencia del virus a las drogas cuando fue transmitido y el consiguiente cambio de régimen

Generalmente no recomendado

Infección crónica por HIV previa a la iniciación de la terapia

Después de la discontinuación de drogas

Carga viral en plasma <1000 HIV RNA copias/ml

Prevalencia no conocida de resistencia del virus.

Los análisis actuales no pueden detectar especies con resistencia menor a drogas

Mutaciones de resistencia a drogas pueden producirse en ausencia de presión selectiva por drogas. Los análisis actuales no pueden detectar especies con resistencia menor a drogas

Análisis de resistencia no pueden ser realizados por el bajo número de copias de HIV RNA

RIESGOS Y BENEFICIOS DE LA INICIACIÓN TEMPRANA DE LA TERAPIA ANTIRETROVIRAL EN PACIENTES INFECTADOS CON HIV ASINTOMÁTICOS

Potenciales beneficios

· Control de la replicación y mutación viral, reducción de la carga viral

· Prevención de inmunodeficiencia progresiva; potencial mantenimiento o reconstrucción de un sistema inmune normal

· Retardar la progresión del SIDA y prolongación de la vida

· Disminuir el riesgo de selección de resistencia viral

· Disminuir el riego de toxicidad por drogas

· Posible disminución del riesgo de transmisión viral

Potenciales riesgos

· Reducción de la calidad de vida por los efectos adversos de las drogas y los inconvenientes de los regímenes máximamente supresivos corrientes

· Temprano desarrollo de resistencia

· Transmisión de virus resistentes a drogas

· Limitación en las futuras elecciones de agentes antiretrovirales debido a desarrollo de resistencia

· Toxicidad a largo tiempo desconocida de las drogas antiretrovirales

· Duración desconocida de la efectividad de las terapias antiretrovirales corrientes

METAS DE LA TERAPIA ANTI-HIV Y HERRAMIENTAS PARA LOGRARLOS

Metas de la terapia

· Supresión máxima y durable de la carga viral

· Restauración y/o preservación de la función inmunológica

· Mejoría en la calidad de vida

· Reducción de la morbi-mortalidad relacionada con el HIV

Herramientas para lograr las metas de la terapia

· Maximizar la adherencia del régimen antiretroviral

· Secuencia racional de drogas

· Preservación de futuras opciones terapéuticas

· Uso de test de resistencia en situaciones clínicas seleccionadas

VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE LOS REGÍMENES AHORRANDO CLASES DE DROGAS

*Régimen*	Posibles Ventajas	Posibles Desventajas	Complicaciones e interacciones con drogas	Impacto en futuras opciones
Régimen HAART basado en PI*	Eficacia clínica, virológica e inmunológica bien documentada. Algunas veces beneficio continuado independiente de la carga viral. La resistencia requiere múltiples mutaciones Actuan sobre el HIV en dos pasos de la replicación viral (RT y PI).	Puede ser dificultoso su uso y adherencia. Efectos colaterales a largo plazo pueden incluir lipodistrofia****, hiperlipidemia, e insulino resistencia.	Moderada a severa inhibición de los citocromos P450; el ritonavir es el más potente inhibidor, pero este efecto aprovechado para elevar los niveles de otros PIs.	Preservar NNRTIs para uso en fallos terapéuticos. Resistencia cruzada con otros PIs.
Régimen HAART basado en NNRTI** (ahorrando proteasas)	Evita los efectos adversos relacionados con PIs. Generalmente de más fácil uso y adherencia comparado con los PIs.	Comparabilidad de los regímenes que contenien PI con respecto a puntos finales clínicos desconocidos. Resistencia conferida por una simple o varias mutaciones.	Pocas interacciones drogas-drogas comparadas con PIs.	Preservar PIs para uso tardío La resistencia usualmente conduce a resistencia cruzada con todo el grupo de NNRTI.
Triple régimen NRTI*** (ahorrando NNRTI y PI)	Generalmente de más fácil uso y adherencia comparada con PIs. Evita los efectos colaterales de PI y NNRTI. Resistencia de una NRTI no confiere resitencia cruzada al grupo entero.	Comparabilidad de los regímenes que contienen PI con respecto a puntos finales clínicos desconocidos. La eficacia virológica a largo plazo con elevada carga viral basal puede ser subóptima.	Generalmente manejables los problemas de interacción con drogas.	Preservar ambas clases (PI y NNRTI) para uso tardío. Limitada resistencia cruzada entre las NRTI.

* PIs Inhibidores de las Proteasas

** NNRTIs Inhibidores No Nucleósidos de la Transcriptasa Reversa

*** NRTI Inhibidores Nucleosidos de la Transcriptasa Reversa

**** Algunos efectos colaterales han sido atribuidos a la terapia con inhibidores de proteasas, como la lipodistrofia, pero no ha sido demostrado estrictamente asociada con el uso de regímenes que contienen inhibidores de proteasas. La lipodistrofia también ha sido descripta raramente en pacientes que reciben NRTIs solos y en pacientes sin terapia antiretroviral

INDICACIONES PARA LA INICIACIÓN DE LA TERAPIA ANTIRETROVIRAL EN PACIENTES CRÓNICAMENTE INFECTADOS POR HIV

*Categoría Clínica*	Conteo de células T CD4⁺y HIV RNA	Recomendaciones
Sintomáticos (SIDA, muguet, fiebre inexplicada)	Cualquier valor	Tratar
Asintomáticos	Células T CD4⁺ <500/mm³o HIV RNA > 10000 (bDNA) o >20000 (RT-PCR)	Tratamiento debería ser ofrecido. Fuerte recomendación está basada en el pronóstico de sobrevida libre de enfermedad*
Asintomáticos	Células T CD4⁺ > 500/mm³ y HIV RNA < 10000 (bDNA) o < 20000 (RT-DNA)	Muchos expertos sugieren demorar la terapia y observar; sin embargo otros sugieren tratar

* Algunos expertos sugieren observar pacientes con conteo de células T CD4⁺ entre 350-500/mm³ y niveles de HIV RNA < 10000 (bDNA) o < 20000 (RT-DNA)

AGENTES ANTIRETROVIRALES RECOMENDADOS PARA EL TRATAMIENTO INICIAL EN INFECCIÓN POR HIV ESTABLECIDA

Esta tabla provee una guía para el uso de los regímenes terapéuticos disponibles para individuos sin o con limitada experiencia en tratar HIV. De acuerdo con las metas establecidas para el tratamiento del HIV, la prioridad está dada por regímenes en que los datos de los estudios clínicos sugieren lo siguiente: Supresión sostenida del RNA plasmático del HIV (particularmente en pacientes con elevada carga viral basal)) y sostenido incremento en el conteo de células T CD4⁺(en la myoría de los casos por encima de 48 semanas), y favorables resultados clínicos (ej. demora en la progresión del SIDA y muerte). Particular énfasis es dado en regímenes que han sido comparado directamente con otros, incluidos en la categoría (fuertemente recomendados). Consideraciones adicionales son dadas con respecto al régimen de píldoras, frecuencia de dosificación, requerimientos de alimentos, conveniencia, toxicidad, y perfil de interacción de drogas comparadas con otros regímenes.

Es importante recordar que todos los agentes antiretrovirales, incluyendo los "fuertemente recomendados", tienen potencialmente eventos adversos y tóxicos serios asociados con su uso

Los regímenes de drogas antiretrovirales consta de una elección de cada columna (A y B) Las drogas son listadas alfabéticamente, no por orden de prioridad.

	Columna A	Columna B
Fuertemente recomendados	Efavirenz Indinavir Nelfinavir Ritonavir + Saquinavir (SGC* o HGC*)	Stavudina + Lamivudina Stavudina + Didanosina Zidovudina + Lamivudina Zidovudina + Didanosina
Recomendado como una alternativa	Abacavir Amprenavir Delavirdina Nelfinavir + Saquinavir-SGC Nevirapina Ritonavir Saquinavir-SGC	Didanosina + Lamivudina Zidovudina + Zalcitabina
No recomendados; datos insuficientes**	Hidroxiurea en combinación con otras drogas antiretrovirales Ritonavir + Indinavir Ritonavir + Nelfinavir
No recomendado; no deberían ser ofrecidos (Todas las monoterapias, tanto de la columna A oB)*	Saquinavir-HGC****	Stabudina + Zidovudina Zalcitabina + Lamivudina Zalcitabina + Stavudina Zalcitabina + Didanosina

* Saquinavir-SGC, cápsulas de gel blando (Fortovase): Saquinavir-HGC, cápsulas de gel duro (Invirase)

** Esta categoría incluye drogas o combinaciones con información limitada como para permitir una recomendación o contraindicar su uso

*** Monoterapia con Zidovudina puede ser considerada para uso profiláctico en mujeres gestantes con carga viral baja y elevado conteo de células T CD⁴ para prevenir la transmisión perinatal

**** El uso de Saquinavir-HGC (Invirase) no se recomienda, excepto en combinación con ritonavir.

CARACTERÍSTICAS DE LOS INHIBIDORES NUCLEÓSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA (NRTIS)

*Nombre genérico* Nombre comercial	Zidovudine (AZT, ZDV) Retrovir	Didanosine (ddI) Videx	Zalcitabine (ddC) *Hivid*	Stavudine (d4T) *Zerit*	Lamivudine (3TC) Epivir	Abacavir (ABC) Ziagen
Formas	Cápsulas 100mg, tabletas 300mg, solución IV 10mg/ml, solución VO 10mg/ml.	Tabletas 25, 50, 100, 150, 200 mg. Sachets 167, 250 mg	Tabletas 0,375, 0,75 mg	Cápsulas 15, 20,30, 40 mg Solución oral 1mg/ml	Tabletas 150 mg, solución oral 10 mg/ml	Tabletas 300 mg, solución oral 20 mg/ml
Dosis recomendadas	200mg c/8hs 300mg c/12hs	>60kg 200mg c/12 hs o 400mg c/24hs <60kg 125mg c/12hs o 250mg c/24hs	0,75mg c/8hs	>60kg 40mg c/12hs <60kg 30mg c/12hs	150mg c/12hs <50kg: 2mg/kg c/12hs	300mg c/12hs
Eventos adversos	Neutropenia, anemia, intolerancia GI, cefalea, insonmio, astenia, acidosis láctica con esteatosis hepática	Pancreatitis, neuropatía periférica, náuseas, diarreas, láctica con esteatosis hepática	Neuropatía periférica, estomatitis, láctica con esteatosis hepática	Neuropatía periférica, láctica con esteatosis hepática	(Toxicidad mínima), láctica con esteatosis hepática	Hipersensibilidad, fiebre, rash, náuseas, vómitos, malestar o fatiga, hiporexia, láctica con esteatosis hepática

CARACTERÍSTICAS DE LOS INHIBIDORES NO-NUCLEÓSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA (NNRTIS)

*Nombre genérico* Nombre comercial	Nevirapine Viramune	Delavirdine Rescriptor	Efavirenz **Stocrin, Sustiva**
Forma	Tabletas 200mg Suspensión oral 50mg/5ml	Tabletas 100mg	Cápsulas 50, 100, 200mg
Dosis recomendadas	200mg/d por 14 días, luego 200 mg c/12hs	400 mg c/8hs, o 4 tabletas de 100mg diluida en ³ 100 ml de agua. Separa de la dosis de ddI o antiácidos por 1 hora.	600mg/d
Eventos adversos	Rash, incremento de los niveles de transaminasas, hepatitis	Rash, incremento de los niveles de transaminasas, cefalea	Rash, síntomas del SNC (vértigo, somnolencia, insonmio, confusión, pérdida de la concentración, amnesia, euforia, agitación, despersonalización, y alucinaciones), incremento de los niveles de transaminasas, hepatitis, test cannabinoide falso positivo, teratogénico en monos.

CARACTERÍSTICAS DE LOS INHIBIDORES DE LAS PROTEASAS (PIS)

*Nombre genérico* Nombre comercial	Indinavir Crixivan	Ritonavir Norvir	Nelfinavir Viracept	Saquinavir Invirase, Fortovase	Amprenavir Agenerase
Forma	Cápsulas 200, 333, 400mg	Cápsulas 100mg, solución 600mg/7,5ml	Tabletas 250mg, polvo oral 50mg/g	Cápasulas 200mg	Tabletas 50, 150mg, solución oral
Dosis recomendadas	800mg c/8hs, separado de la dosis de ddI por 1 hora	600mg c/12hs, separada de la dosis de ddI por 2 horas	750mg c/8hs o 1250mg c/12hs	Cáps duras 600 c/8hs, cáps blandas 1200mg c/8hs	1200mg c/12hs
Eventos adversos	Nefrolitiasis, intolerancia GI, náuseas, incremento de la bilirrubina indirecta, miscelaneas (cefalea, astenia, visión borrosa, vértigo rash, sabor metálico, trombocitopenia), hiperglucemia, redistribución de la grasa y anormalidades en los lípidos, posible incremento de sangrado en pacientes con hemofilia,	Intolerancia GI, náuseas, vómitos, diarreas, parestesias,, hepatitis, astenia, perversión del gusto, laboratorio (incremento de los triglicéridos > 200%, elevación de CPK y ácido úrico), hiperglucemia, redistribución de la grasa y anormalidades en los lípidos, posible incremento de sangrado en pacientes con hemofilia	Diarrea, hiperglucemia, redistribución de la grasa y anormalidades en los lípidos, posible incremento de sangrado en pacientes con hemofilia	Intolerancia GI, náuseas, diarreas, cefaleas, elevación de transaminasas, hiperglucemia, redistribución de la grasa y anormalidades en los lípidos, posible incremento de sangrado en pacientes con hemofilia	Intolerancia GI, náuseas, vómitos, diarreas, rash, parestesias orales, incremento de lafunción hepática, hiperglucemia, redistribución de la grasa y anormalidades en los lípidos, posible incremento de sangrado en pacientes con hemofilia

GUÌA PARA CAMBIAR EL RÉGIMEN ANTIRETROVIRAL POR SOSPECHA DE FALLO TERAPÉUTICO

· Los criterios para cambiar la terapia incluyen una reducción subóptima de la viremia después de la iniciación de la terapia, re-aparición de la viremia después de la supresión a indetectable, significativo incremento de la viremia desde el nadir de la supresión, y disminución del número de células T CD4⁺.

· Cuando la decisión del cambio de la terapia es basado en una determinación de carga viral, es preferible confirmar con un segundo dosaje.

· Distinguir entre necesidad de cambio de un régimen con intolerancia a una droga o incapacidad de cumplir con el régimen con el fracaso en lograr la meta de supresión viral sostenida; agentes simples pueden ser cambiados en el evento de intolerancia a una droga.

· En general, no cambiar una simple droga o adicionar una simple droga a un régimen fracasado, es importante el uso de por lo menos dos nuevas drogas y preferiblemente el uso de un régimen de un régimen enteramente nuevo con tres drogas nuevas. Los test de suceptibilidad que indican resistencia de un solo agente en un régimen combinado, puede ser posible reemplazar solo esa droga; sin embargo, esto requiere validación clínica.

· Muchos pacientes tienen limitadas opciones a nuevos regímenes de potencia deseada; en algunos de estos casos es racional continuar con el régimen previo con el que se obtuvo una supresión viral parcial.

· En algunos casos, regímenes identificados como sub-óptimos para la terapia inicial son racionales debido a las limitaciones impuestas por toxicidad, intolerancia o no adherencia. Esto se aplica especialmente en estadios avanzados de la enfermedad. Para pacientes sin opciones alternativas racionales quienes tienen fallo virológico con retorno de la carga viral a los niveles pre-tratamiento y disminución del conteo de células T CD4⁺, se debería considerar la discontinuación de la terapia antiretroviral

· La experiencia es limitada con regímenes que usan combinaciones de 2 inhibidores de proteasas (PI) o combinaciones de PI con NNRTIs, para pacientes con opciones limitadas debido a intolerancia a drogas o sospecha de resistencia, estos regímenes proveen de posibles opciones terapéuticas alternativas

· La información es limitada sobre el valor de reiniciar una droga que el paciente había recibido previamente. Los test de suceptibilidad pueden ser útiles en esta situación si existe evidencia clínica sugestiva de emergencia de resistencia. Sin embargo, test para resistencia fenotípicas o genotípicas de virus en sangre periférica pueden fallar en detectar variantes de resistencia menores. Así, la presencia de resistencia es la información más útil en estrategias de alternar tratamientos que la ausencia de resistencia detectable.

· Evitar cambiar ritonavir por indinavir y viceversa por fallo terapéutico, debido a elevados niveles de resistencia cruzada.

· Evitar cambiar entre NNRTIs por fallo terapéutico, debido a elevados niveles de resistencia cruzada.

· La decisión de cambio terapéutico y la elección de un nuevo régimen requiere que el médico tenga considerable experiencia en la atención de pacientes HIV+. Los médicos menos experimentados son fuertemente alentados para obtener asistencia de consultores.

Bibliografía:

1. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. Juanary 28, 2000. [Texto completo]

Última Actualización: 03/05/2008