Las anemias Macrocíticas se caracterizan por el aumento del tamaño promedio de los eritrocitos. La hemoglobina se eleva de forma proporcional. En el microscopio el aumento de grosor de los eritrocitos se advierte como pérdida de la palidez normal y se emplea el término de Hipercromía.

La Macrocitosis se aprecia mediante el Volumen Corpuscular Medio (VCM), las cifras superiores a 100 fl indican macrocitosis. La Hemoglobina Corpuscular Media (HCM) también aumenta, pero la Concentración de Hemoglobina Corpuscular Media  (CHCM) no se modifica.

La Macrocitosis también se detecta en el frotis de sangre periférica, pero la precisión del método es menor.

De acuerdo a criterios morfológicos y bioquímicos, las anemias macrocíticas se dividen en dos tipos: megaloblásticas y no megaloblásticas.

En esta clase nos ocupan las Anemias Megaloblásticas.

Patogenia

Los Megaloblastos son precursores eritrocitarios anormales que se caracterizan por su gran tamaño y alteraciones específicas de la cromatina; constituyen la expresión morfológica de un problema bioquímico, la síntesis lenta del ADN. 

La replicación del ADN no se afecta, pero la división celular se restringe, en consecuencia se incrementan la generación de componentes citoplasmáticos, en especial la hemoglobina. El resultado de este proceso es un eritrocito agrandado.

1-       Por carencia de vitamina B 12

  • Déficit dietético

  • Ausencia de factor intrínseco de Castle

a-       Anemia Perniciosa: congénita o del adulto

b-       Cirugía gástrica: gastrectomía o derivación gástrica

  • Alteración funcional del factor intrínseco

  • Competición biológica

a-       Desarrollo bacteriano intestinal exagerado: diverticulosis de intestino delgado, esclerodermia, estricturas, etc.

b-       Teniasis

  • Malabsorción selectiva familiar de vitamina B12

  • Malabsorción de B12 inducida por drogas

  • Enfermedades pancreáticas crónicas

  • Síndrome de Zollinger – Ellison

  • Hemodiálisis

  • Patología ileal

2-       Por carencia de folato

  • Déficit dietético

  • Mayores requerimientos: alcoholismo, cirrosis, embarazo, primer año de vida

  • Malabsorción congénita de folato

  • Déficit de folato inducido por drogas

  • Resección intestinal extensa o yeyunal

3-       Por carencia de B12 y folato

  • Esprue tropical

  • Enteropatía por gluten

4-       Por alteraciones congénitas en la síntesis de ADN

  • Aciduria orótica

  • Síndrome de Lesch – Nyhan

  • Anemia megaloblástica sensible a la tiamina

  • Déficit de enzimas necesarias para el metabolismo del folato

  • Déficit de transcobalamina II

  • Alteración de la transcobalamina II

  • Homocistinuria y aciduria metilmalónica

5-       Por alteraciones de la síntesis del ADN inducidas por drogas y toxinas

  • Antagonistas del folato (metotrexato)

  • Antagonistas de las purinas (6- mercaptopurinas)

  • Antagonistas de las pirimidinas (ARA – C)

  • Agentes alquilantes (ciclofosfamida)

  • Óxido nitroso

  • Arsénico

  • Clordano

6-       Eritroleucemia

Podríamos decir que es el prototipo de las anemias megaloblásticas. Es una enfermedad crónica que resulta de la carencia de factor intrínseco de Castle en las secreciones gástricas. En ausencia de esta proteína ligadora la absorción de B 12 se deteriora y puede provocar su deficiencia. Se describen dos variedades: la del adulto y la congénita. En la primera la falta de factor intrínseco se asocia a atrofia gástrica  y desaparición de otros componentes (aquilia); en la congénita sólo se afecta el factor intrínseco y los demás componentes del jugo gástrico son normales.

Proporción hombre/mujer es de 1,4:1. Es más común en adultos añosos, excepcional en menores de 30 años.

Etiología y patogenia

Si bien las manifestaciones visibles de la anemia perniciosa son las alteraciones hematológicas y neurológicas , el problema fundamental radica en la gastritis atrófica grave. El resultado de esta lesión es el deterioro extremo de todas las secreciones gástricas , entre ellas una proteína , el factor intrínseco , esencial para la absorción de B12 . En su ausencia no se incorpora la vitamina de la dieta normal y se produce carencia gradual . Se ignora la causa de la lesión gástrica .

Se piensa que la anemia perniciosa congénita se hereda como rasgo autosómico recesivo .

Manifestaciones clínicas

El comienzo es insidioso. El tiempo promedio entre la aparición de los síntomas y el diagnóstico es de 15 meses. La tríada clásica es: Astenia, Dolor lingual y Parestesias. 

Aspecto: cuando la anemia es grave, la piel y escleróticas pueden estar ictéricas. La pérdida de peso puede ser mínima . 

Cuando la anemia es severa se registra fiebre en ausencia de infección. En una casuística se comprobó hipertermia sin infección en el 22 % de los casos.

Ap. Digestivo: Cerca del 50% de los pacientes muestran alteraciones linguales. Cuando la glositis es máxima, la lengua es dolorosa y de color rojo carne; puede involucrar toda la lengua y fauces con sensación urente y dolor al deglutir o disponerse en parches. Lo más común es el dolor y molestia en la mitad anterior de la lengua. La glositis se atenúa al cabo de los días pero recurre a intervalos regulares. Entre las crisis, el epitelio lingual queda sin papilas y exhibe el aspecto liso y vidriado típico de la anemia perniciosa. La anorexia es frecuente. La incidencia de diarrea es de 7–50 %. Puede haber náuseas, meteorismo, sensación de plenitud, molestias epigástricas, pirosis, vómitos y dolor abdominal. Cuando se asocia a insuficiencia cardiaca puede haber hepatomegalia. En autopsias se comprueba esplenomegalia.

Sistema nervioso: En una serie reciente de 323 casos se observaron síntomas neurológicos en 141 (44 %). La magnitud de la patología neurológica no se correlaciona con la severidad de la anemia.

Las alteraciones involucran los cordones posteriores y laterales de la médula espinal y a la corteza cerebral. También se documenta degeneración de los nervios periféricos, pero no se sabe si constituye una lesión distinta o un proceso secundario a la patología medular.

Las manifestaciones más precoces y frecuentes son los trastornos sensitivos subjetivos. El paciente refiere hormigueo o pinchazos simétricos, primero en la punta de los dedos de los pies y luego con distribución en bota y guantes. Posteriormente se observa torpeza al caminar y la marcha puede ser incoordinada y atáxica. Uno de los primeros hallazgos objetivos es la reducción de la sensibilidad vibratoria. El sentido postural puede afectarse. El Romberg puede ser anormal.

En los estadíos más avanzados se agrega compromiso de los cordones laterales. Se comprueba paresia y marcha espástica . El indicador objetivo más temprano es el signo de Babinsky. También se aprecia hiperrreflexia y clonus.

En casos avanzados trastorno del sensorio, delirios alucinaciones, crisis maníacas y cuadros paranoides.

Con menor frecuencia provoca oftalmoplejía, atonía vesical, impotencia, hipotensión ortostática, alteración del gusto y el olfato, neuritis retrobulbar.

Hallazgos de laboratorio

Anemia: oscila entre niveles normales y apenas compatibles con la vida. Cuando no se agregan complicaciones la anemia es de tipo macrocítica y normocrómica. La macrocitosis precede a la anemia, en algunos casos por años. En presencia de anemia el aumento de VCM tiende a ser proporcional a la magnitud de la misma. Si la anemia es leve a moderada el VCM es de 100 a 110 fl; si es más seria el VCM puede alcanzar hasta 160 fl.

La HCM es de 33 a 38 pg en la anemia moderada y de 33 a 56 en la grave.

Leucocitos: el recuento puede ser normal o bajo en la anemia leve. En la grave puede disminuir, la leucopenia puede deberse a neutropenia absoluta.

Plaquetas:  disminuyen sobre todo cuando el hematocrito es inferior a 25 %. Pueden encontrarse plaquetas de forma extraña o gigantes; prolongación del tiempo de sangría, retracción escasa del coágulo, púrpura y hemorragias retinianas.

Frotis de sangre periférica: los dos hallazgos más importantes son la hipersegmentación de los granulocitos y la macroovalocitosis de los eritrocitos.

La hipersegmentación de los neutrófilos es uno de los signos más sensibles y específicos de la anemia megaloblástica, es uno de los primeros signos y persiste hasta 14 días después de instituir el tratamiento. En condiciones normales los núcleos de los segmentados tienen por lo menos 6 lóbulos, en el caso de esta anemia tienen de 6 a 10.

Los derivados principales de la eritropoyesis megaloblástica son los eritrocitos macrocíticos ovalados, contienen cantidades considerables de hemoglobina. La forma ovalada sirve para distinguir la anemia megaloblástica de otras causas de macrocitosis, como por ej. de las hepatopatías donde los macrocitos son redondos. Aunque predominan los macrocitos ovales, el tamaño (anisocitosis) y la configuración (poiquilocitosis) de los glóbulos rojos puede ser muy variable. Cuando la hemoglobina es inferior a 7 g/dl, la pioquilocitosis y fragmentación pueden ser tan acentuadas como para sugerir microangiopatía.

En la anemia grave se observan diversas inclusiones eritrocitarias, en particular células con policromatofilia difusa y punteado basófilo. En ocasiones se observan cuerpos de Howell-Jolly y anillos acidófilos de distintas formas.

Médula ósea: es celular y con frecuencia hiperplásica, con predominio de precursores eritrocitarios. Los megaloblastos típicos se identifican por su gran tamaño y la cromatina nuclear delicada. La presencia de megaloblastos ortocromáticos sugiere megaloblastosis porque difieren mucho de cualquier otra línea celular. Junto con las modificaciones en los precursores eritroides se observa leucopoyesis activa y anormal. Además de células mieloides normales se observan leucocitos muy grandes. Este evento es más frecuente a nivel de los metamielocitos. La proliferación de los megacariocitos se afecta menos que las otras líneas celulares; no obstante cuando la megaloblastosis es acentuada los megacariocitos pueden declinar y experimentar alteraciones cromatínicas.

La magnitud de todos estos cambios depende del grado de carencia o del defecto metabólico responsable de la anemia .

Secreciones gastrointestinales

El volumen total de secreción gástrica declina y no se observa aumento después de la administración de histamina. La característica de la anemia perniciosa es la depleción extrema del factor intrínseco. Cuando se evalúa el jugo gástrico con procedimientos inmunológicos se advierte que en la hora siguiente a la administración de histamina, el estómago normal produce de 2000 a 18000 unidades de factor intrínseco. En la exploración de 41 pacientes con anemia perniciosa, el factor intrínseco fue nulo en 24 y alcanzó menos de 150 unidades en los restantes 17. Se estima que la absorción de vitamina B12 requiere alrededor de 500 unidades.

La pepsina gástrica y el pepsinógeno urinario o sérico disminuyen.

Lactato deshidrogenasa y otras enzimas séricas: En la mayoría de las instancias la LDH aumenta. La magnitud del ascenso se vincula con el grado de la anemia. En una serie de 16 pacientes el valor medio fue de 3800 U/ml ( VN 260 U/ml ). La LDH también se incrementa en la hemólisis pero no de forma tan importante como en la megaloblastosis.  De las isoenzimas que se incrementan se detectan la LDH 1 y LDH 2.

Evolución , pronóstico y complicaciones

Antes del advenimiento del tratamiento efectivo el pronóstico de la anemia perniciosa era ominoso. El enfoque terapéutico actual modificó por completo este cuadro. Actualmente la causa más importante de recaída es la negativa del paciente de continuar de por vida el tratamiento y de atribuirle cualquier problema a la medicación.

La complicación a largo plazo más seria de la anemia perniciosa es el carcinoma de estómago.

Enfoque diagnóstico

El diagnóstico de anemia megaloblástica puede establecerse a través de la presencia de hipersegmentación de los neutrófilos y macroovalocitos en sangre periférica o megaloblastos típicos en médula ósea.

En la mayoría de los casos el cuadro se presume por la historia clínica y el examen físico. Otros factores también merecen atención, edad, suficiencia de la dieta, embarazo, cirugía gastrointestinal previa, drogas, alcoholismo, antecedentes familiares, etc.

En los casos difíciles se recurre a las técnicas de laboratorio.

Técnicas de laboratorio

1-       Dosaje de niveles séricos de vitamina B12 y folatos

Sujetos normales

Déficit de B12

Déficit de folato

Vit. B12 sérica(ng/l)

450 ( 160-1000 )

38 (

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